談論到免疫系統時，我們總是習慣區分出「敵」與「我」的概 念，但免疫系統又是如何決定誰是自我？
Take home message: 談論到免疫系統時，我們總是習慣區分出「敵」與「我」的概 念，但免疫系統又是如何決定誰是自我？誰是外敵？「自身和 非自身理論」是免疫學中古典與主流的理論，認為是否排斥的 原則取決於自我分子與非自我分子的差異；後續的危險訊號模 型、非連續性理論與平衡模型等不同理論，對「免疫自我」是 誰、體內微生物究竟是敵是我，開啟了不一樣的哲學挑戰。
我們對免疫系統的描述充斥著「敵」與「我」、「入侵」 與「防禦」等戰爭術語，把免疫系統擬人化為對抗外 敵的自我保護軍隊。「敵人」通常指的是體外的病 菌與過敏原；而抵禦外敵、保護「自我」的防禦 系統，則是免疫系統內的組織、細胞和分子。 這些比喻既生動也方便記憶，筆者仍歷歷在目 高中課堂上放過的一部科學動畫，把免疫細 胞與化學分子畫成分工合作、擊潰外敵的船 艦與大小兵。近年來當紅的日本漫畫《工作 細胞》（はたらく細胞）更是將全身細胞擬人 化，免疫軍跟其他細胞相互支援、衝鋒陷陣， 與侵入的細菌和病毒等惡勢力敵虞我詐。這樣 的精彩故事，任誰看了都會留下深刻的印象吧？
把免疫系統擬人化成一個打擊外敵的軍隊，雖然 聽起來有趣也合理，但這樣的想法其實已經逐漸跟 最前線的免疫學發展不相容，或許有人會笑說這不過 是個譬喻、說說故事而已，沒有必要這麼認真。但在免 疫學發展史裡，把免疫系統視為劃清敵我的保護系統並 不是一個口頭上的比喻，而是促使免疫學現代化的核心 概念架構！然而這個發展六十餘年的架構如今在新發現下逐漸被淘汰，我們來看看免疫系統裡的「免疫自我」 （immune self）一開始是如何定義，又如何隨著理論的 進展而演變！
我是誰？
1960年的諾貝爾生理學或醫學獎得主伯內特（Macfarlane Burnet）是推動免疫學現代化的先鋒，他發展出來的自 身和非自身理論（self/non-self theory）闡述了免疫反 應的啟動原則，奠定了當代免疫學理論的基礎。根據這 個理論，後天免疫系統（adaptive immune system） 具有能夠區辨「敵方分子」抗原（antigen）的能力，可 以精準地識別侵入者並啟動一連串的發炎與排斥反應 將之消滅。但同時，對自己的「自我分子」抗原則按 兵不動，不會產生排斥反應，也就是說，免疫系統對自 我有所謂的免疫耐受性（immunological tolerance）。 伯內特的自身和非自身理論就是敵我之分的科學基礎。
這個被保護的「免疫自我（immune self）」是誰？敵 我辨識能力又從何而來？伯內特提出免疫系統的免疫 耐受性是後天習得的假說（acquired immunological tolerance）。簡單來說，淋巴細胞在發育初期會在甲狀 腺等初級免疫器官歷經一場磨練。只有那些不會對自己 產生過度反應的細胞，也就是對自我分子有免疫耐受性 的細胞，才能留下來繼續為身體效力。換言之，免疫系 統的淋巴細胞經過篩選後，便對自己「免疫」了！
免疫耐受性既然是後天習得，那如果我們在淋巴細胞 發育早期就把外來物植入體內，免疫系統應該也會對 這些外來物「免疫」？這個發現是免疫學家歐文（Ray Owen）給兩位諾貝爾獎得主鋪的先路。當時他手邊有 一對異卵雙胞胎的小牛，明明彼此血型不相容，但各自 輸進對方的血後，免疫系統卻沒有引發預期的排斥反 應，這相當奇怪。他發現這對雙胞胎在胚胎時曾經血管 相連、血液相通過，所以成長過程彼此體內都有對方的 紅血球細胞。伯內特看到這樣的發現便如此推論：因為 接觸得夠早，免疫系統把這些外來血球當成自己人了， 對它們產生免疫耐受性。免疫耐受性後天習得假說透過 梅達沃（Peter Medawar）的移植實驗證實，兩人因此 共同榮獲諾貝爾生理學或醫學獎。
當然，像這對雙胞胎小牛的狀況是極度不尋常的。一般 來說，淋巴細胞還在發育的時候，身體還沒有跟任何外 物接觸。所以被免疫系統耐受的「免疫自我」其實就是 從受精卵慢慢發育出來的多細胞生物個體。
隨著現代免疫學的發展和持續深化，自身和非自身理論的 適用範圍擴大到整個免疫系統。免疫的第一道防線為先 天性免疫反應（innate immunity），由呼吸黏膜的纖毛細 胞、溶菌酶以及油脂腺分泌的脂肪酸等構成。免疫學長老 級人物詹衛（Charles Janeway）認為，先天免疫系統在基 因層次便具備區分敵我的能力。這是因為長久以來的演化 過程，讓我們的先天免疫系統不會攻擊自己的細胞，並能 辨識細菌等入侵病原的常見分子（pathogen-associated molecular patterns, PAMPs）。於是先天與後天免疫系 統保護的「免疫自我」都是同一個多細胞動物。
挑戰自我
自我與非我的差異簡單明瞭，可惜自然世界總是比想像 中的複雜，自身與非自身理論隨著研究的進展逐漸露出 破綻。首先，如果免疫系統真的能認得自身並辨識外敵， 為什麼對腸內上萬億個微生物能夠互相容忍，和平共處？ 再者，如果免疫系統對自我分子不會起攻擊反應，那又 該如何解釋自體免疫反應？同時，腸道的黏膜免疫系統 （mucosal immune system）若沒有腸內菌的刺激，不僅 是讓 B 淋巴細胞（B lymphocytes, B cell）成熟化的免疫 組織無法完整發育，阻擋細菌入侵的腸膜細胞間也會產生空隙，讓細菌有機可趁。我們現在也正逐漸發現，沒 有某些微生物的刺激，免疫系統會失衡，產生自體免疫 反應！如果說免疫系統的功能就是排除外物捍衛自身， 那該怎麼解釋免疫系統對外來物（微生物）的仰賴、對自己的攻擊？ 1992 年，馬青格（Polly Matzinger）提出另一套想法： 危險訊號模型（danger model）。根據這個模型，組織 受到損害時會釋放化學分子（危險訊號）誘發免疫發炎反 應，受傷的因素可以是內憂也可以是外患，有時候是組 織自身的問題，也有時是受到外來病原攻擊。但不論如 何，只要有受傷，組織便會呼叫免疫系統前來處理，免 疫反應便是針對這些危險訊號去做反應，而不是針對「非 自身分子」。
免疫理論學家與哲學家帕德爾（Thomas Pradeu）更是在 近十年提出非連續性理論（discontinuity theory）。他推 論，免疫系統並不是根據特定種類的訊號（如危險訊號） 或分子（如自我或敵方分子）作反應，而是在平時跟所有 接觸的分子一直都有所互動。可以想像一下，免疫細胞 在淋巴、血液與黏液組織間遊走，隨時隨地且連續不斷 地跟各個組織與細胞的表面分子作互動；但一旦組織受 損、病源入侵甚至癌化，抗原產生的變化會影響這些細 胞跟免疫細胞的互動，這個互動的「改變」（不連續性） 才是啟動免疫反應的關鍵。照這個理論，免疫自我不會 是那個由受精卵形成的多細胞生物個體。免疫自我的組成與疆界會動態變化，有時納入外來菌，有時排斥自身 細胞，是個多物種組成的綜合體。
過去四、五年，免疫學家伊伯爾（Gérard Eberl）提出的 免疫平衡模型（equilibrium model of immunity）更是正 式把微生物納入免疫反應的協調機制之中。他把免疫系 統分成三、四種互相制約的免疫反應，每個反應對上不 同大小與棲地的體內微生物。若這四種反應能夠維持動 態平衡，免疫系統便不會啟動排斥反應。但若哪個免疫 反應被刺激得特別強烈，該反應便能突破制約去排斥刺 激他的微生物。要維持動態平衡，體內外微生物的組成 與量都必須健全。少了哪種微生物，就會產生過敏、自 體免疫反應等問題；也就是說，微生物叢是我們自我保 護系統的一部分。
超越敵我
說穿了，從伯內特到伊伯爾的免疫模型都在解決同一個 問題：免疫系統到底是怎麼「決定」何時啟動排斥反應？ 免疫系統決定要排斥還是有耐受性的準則稱為「免疫原 性（immunogenicity）」。回到用擬人化的方式來描述免 疫原性，需要解決的問題便是免疫系統如何決定誰是自 我？誰是外敵？自身和非自身理論是最古典與主流的理 論，認為是否排斥的原則取決於「自我分子」與「非自 我分子」的差異。在這個理論脈絡下，除非有特殊意外， 被保護的免疫自我就是帶著同樣基因的多細胞生物；然而過去十年的新理論包括危險訊號模型、非連續性理論 與平衡模型都開啟了新的理論天地，被保護的自我除了 多細胞生物還多了其他物種的微生物，而免疫反應更是 受微生物調控。可以說，免疫自我在這些新架構下是個 多物種（multispecies）生物個體 !
免疫中的我是誰？從基因組相同的多細胞生物，到基 因組多元的多物種共生生物，不同的免疫模型畫出了 不同的免疫自我樣貌。但多細胞生物與它們的微生物 組，其實更是個微觀的複雜生態系統。體內微生物叢（microbiome）養育並調節我們的免疫系統，一旦失衡 便會衝擊免疫系統的正常運作，也就是所謂的「共免疫 （co-immunity）」。這個生態系統千變萬化，裡頭的生 態與免疫關係，遠超越耐受或排斥，保護或攻擊的二元 區分，這些關係也往往隨時間與脈絡改變。
我們跟微生物的共生關係不只是挑戰免疫中的自我概念， 更提供了一個契機讓我們好好反思免疫討論中常用到的戰 爭語言與譬喻。免疫反應是個拚得你死我活的戰鬥過程， 還是一個多物種之間的協商與調適的合作過程？從單一個 體到生態共同體的免疫學，接下來有太多有趣的科學與哲 學問題可以去探索了。
原文刊載於科學月刊2020十一月號
作者: 邱千蕙博士
陽明大學生科系與臺灣大學心理所畢，密蘇 里州州立大學哲學博士。2018 年結束法國 波爾多大學及法國國家科學研究中心的博士 後研究員生活。現居維也納，從事獨立研究 與科學傳播工作。
